Casillas je produkt Realove omladinske škole. Prvi put je pozvan za prvu momčad 27. studenog 1997., ali nije nastupio sve do sezone 1998./99. kada je debitirao za seniorsku momčad zamjenivši Nijemca Bodu Illgnera. Iduće sezone potisnuo je Illgnera na klubu i postao prvi izbor na poziciji vratara.
Godine 2000., samo četiri dana nakon svojeg 19. rođendana postao je najmlađi vratar koji je nastupio u finalu Lige prvaka, u pobjedi Reala 3:0 protiv Valencije. Iduće dvije sezone Casillas je bio u lošijoj formi i završio je na klupi kao alternacija Césaru Sánchezu, ali kada se Sánchez ozlijedio u finalu Lige prvaka 2002. protiv Bayera iz Leverkusena, Casillas brani briljantno i svojim obranama čuva Realovo vodstvo te ih dovodi ponovo na krov Europe.
Sezona 2007./08. bila je iznimno plodna za Casillasa: osvojio je s klubom prvenstvo, a u 36 utakmica primio je samo 32 pogotka. Dana 14. veljače 2008. kada je kapetan Raúl potpisao novi ugovor isto je učinio i Casillas, potpisao je na vjernost do 2017. i ukoliko u posljednjoj sezoni bude imao 30 nastupa ugovor se automatski produžuje za jednu godinu, također u ugovoru stoji odštetna klauzula od 113 milijuna funti.
U veljači 2009. Casillas je srušio rekord Paca Buya po broju nastupa u prvenstvu kao vratar, a ujedno je postao, sa samo 27 godina, vratar Reala s najviše nastupa. Engleska vratarska legenda Gordon Banks poslije utakmice prvenstva protiv Seville, gdje je Casillas zaustavio jedan sjajan udarac napadača Seville, izjavio je da Casillas ima fantastične reflekse i ako nastavi tako braniti postat će najbolji vratar u povijesti. U srpnju 2010. Casillas je postao jedan od rijetkih igrača koji je osvojio sve važne naslove, nakon što je sa Španjolskom postao svjetskim prvakom. Dana 19. listopada iste godine postao je vratar s najviše nastupa u Ligi prvaka.Casillas je proglašen za najboljeg vratara 3 godine za redom a taj niz je proširio i ove sezone kada je po 4 put proglašen najboljim vratarom.Casillas je jedan od najvećih legendi Real Madridi i jedan od najvećih kapitena svih vremene pored Reala i reprezentacije Španjolske